DISCO：多模态蛋白质设计实现化学的 DNA 编码

DISCO是一种多模态扩散模型，能够协同设计蛋白质序列和三维结构，无需预设催化残基即可创造全新酶类，催化自然界不存在的高效化学反应（如卡宾转移反应），活性甚至超过人工改造的酶。这项研究打破了传统蛋白质设计的局限，为可进化酶的可扩展设计提供新途径，极大拓展了基因可编码化学转化的潜在范围。

酶是生物体内高效催化化学反应的分子机器，但自然进化探索的化学空间有限。蛋白质设计的终极目标是从头创造酶，但现有深度生成模型需预先指定催化残基，限制了设计自由度，要求研究者深入了解反应机制，无法自动发现合适的催化残基配置。

DISCO核心创新在于多模态设计，同时处理蛋白质序列（一维氨基酸字符串）和结构（三维原子坐标），基于扩散模型架构，通过逐步去噪生成合理序列-结构对。关键技术是推理时缩放方法，可针对特定目标（如活性位点几何形状）跨模态优化，解决序列与结构空间维度差异的计算挑战。

DISCO仅基于反应中间体即可设计血红素酶，催化自然界不存在的卡宾转移反应（烯烃环丙烷化、螺环丙烷化等），活性超人工定向进化优化的酶。随机突变实验证实其设计的酶具有可进化性，经定向进化后活性进一步提升，表明设计具有实用价值。

DISCO代表AI驱动蛋白质设计的里程碑，拓展了基因可编码化学空间。应用前景包括药物制造（合成复杂中间体）、生物燃料生产（催化难转化步骤）、材料科学（绿色聚合物合成）等，为合成生物学等领域开辟新可能。

DISCO代码已开源（https://github.com/DISCO-design/DISCO），促进可复现性与社区开发。未来挑战包括实验验证瓶颈、提升设计成功率、处理复杂反应；研究方向包括扩展酶类型、结合实验反馈主动学习、整合合成生物学工具。