pmhc-present：基于AI的肿瘤新抗原-HLA结合预测与公平性评估研究

本项目是UCL COMP0190课程研究项目，旨在系统比较序列模型（如NetMHCpan）与结构模型（基于AlphaFold）在肿瘤新抗原-HLA结合预测中的性能，并特别关注不同祖先背景人群的预测公平性。核心研究问题包括结构模型对稀有HLA等位基因的预测能力、序列与结构特征的协同效应，以及通过突变扫描揭示模型的学习机制。项目同时强调基因组医学的伦理维度，确保技术应用的公平性。

肿瘤新抗原是癌细胞基因突变产生的新型蛋白质片段，被HLA分子呈递到细胞表面后可激活免疫系统，是免疫治疗和个性化疫苗的关键靶点。但肽段需与HLA结合形成稳定复合物才能被识别，而HLA基因多态性极高（超3万种等位基因），不同人群分布差异显著，准确预测结合是肿瘤免疫信息学的重大挑战。

当前主流工具（如NetMHCpan）依赖序列信息，在常见HLA等位基因上表现良好，但无法直接建模三维结构特征。结构信息可捕捉锚定残基位置、结合口袋几何互补性，且对训练数据稀少的稀有HLA等位基因可能有更好泛化能力。本项目核心问题：结构信息能否提升预测准确性，尤其是在代表性不足的HLA等位基因上？

项目设计三个递进式研究问题：1）比较AlphaFold结构特征与纯序列特征在不同频率HLA等位基因上的性能，假设结构模型对稀有等位基因泛化更好；2）探索序列与结构特征的协同集成（特征拼接、多模态注意力等），评估整体及不同HLA群组的性能差异；3）通过计算饱和突变扫描，对比两种模型识别的锚定残基及对肽段柔性区域的敏感度，揭示学习机制。

HLA等位基因频率在不同祖先人群中差异显著，若模型在稀有等位基因上性能差，将系统性降低部分人群的预测准确性。项目使用TRACERx非小细胞肺癌数据集验证，区分公开基准数据集与受控应用验证数据集，确保数据管理严谨性。

数据处理流程包括从MHC Motif Atlas提取验证肽段、生成长度匹配阴性样本（蛋白质组模式和快速基线模式）、HLA伪序列映射。结构特征提取涉及AlphaFold重新折叠（计算开销大），项目优化资源分配：标记需重新折叠的特征（如pLDDT）和可快速计算的特征（如接触图）。

当前处于Beta阶段，部分功能（大规模AlphaFold重新折叠、完整训练流程）仅GPU服务器可用。未来方向：扩展到HLA-II类分子、整合T细胞受体交叉反应性预测、开发轻量化结构特征提取方法降低计算门槛。

pmhc-present将深度学习与结构生物学结合，关注技术应用的伦理公平性，代表计算肿瘤学的重要方向。在精准免疫治疗快速发展的今天，这类研究不仅有学术价值，更关系到所有患者平等受益于基因组医学进步。